朱元璋做了皇帝以后，想寻找马皇后的族人分封官爵，马皇后拒绝说：“分封爵禄偏爱外戚之家，不合乎法律。”马皇后坚决拒绝才停止了这件事。然而有时谈到父母早亡，马皇后常常痛哭流涕。

1382年（洪武十五年）农历八月，马皇后在睡觉的时候得病。群臣请求祈祷祭祀，求取太医院的良医诊治。马皇后对朱元璋说：“死生，是命运的安排，祈祷祭祀有什么用处呢！况且医生又怎能使人活命！如果吃药不能见效，恐怕会因为我的缘故而降罪各位医生吧？”病情加重时，朱元璋问她想说什么。马皇后说：“希望陛下能够求取贤能的人，听取别人的意见，自始至终，认真对待，子孙都能够贤能，大臣百姓都能够有所依靠罢了。”

马皇后在洪武十五年农历八月丙戌日（1382年9月17日）去世，享年五十一岁。朱元璋非常伤心，于是从此不再立皇后。